Professor James Moriarty, Mathematiker und genialer Kopf eines Verbrechersyndikats, scheint der erste Gegner zu sein, der Sherlock Holmes ebenbürtig ist. Nachdem es Holmes gelungen ist, einige seiner Komplizen zu überführen, schwört Moriarty Rache. Der Meisterdetektiv flieht mit Dr. Watson quer durch Europa in die Schweiz. An den Reichenbachfällen, einer wildromantischen Szenerie, kommt es zu einem finalen Zweikampf auf Leben und Tod.

Sir Charles Baskerville, ein reicher und mächtiger Adliger aus der Grafschaft Devonshire, ist unter mysteriösen Umständen ums Leben gekommen. Offenbar hat ihn der schwarze Geisterhund geholt, der nach einer alten Legende die Familie heimsucht. James Mortimer wendet sich an Sherlock Holmes, um den Tod von Charles Baskerville zu untersuchen. Holmes soll den Erben Henry Baskerville beschützen, da Mortimer befürchtet, dieser fiele dem bösen Fluch ebenfalls zum Opfer.

Nach einem Schwächeanfall braucht Sherlock Holmes dringend Urlaub. Etwas widerwillig folgt er der Einladung eines Freundes von Dr. Watson aufs Land. Doch zwei Einbrüche und ein Mord sorgen für Unruhe im verschlafenen Dörfchen Reigate. Einziger Hinweis auf den Täter ist ein abgerissener Zettel. Natürlich kann Holmes etwas daraus deduzieren.

Kurz vor ihrer Hochzeit kommt Julia Stoner auf mysteriöse Weise im Haus ihres Stiefvaters Roylott um. Als ihre Schwester Helen heiraten will, wird sie in demselben Zimmer einquartiert. Plötzlich hört sie merkwürdige Geräusche. Sherlock Holmes geht den unheimlichen Vorgängen auf den Grund.

Sherlock Holmes stirbt fast vor Langeweile. Da kommt ihm der Besuch seines Bruders Mycroft gerade recht. Im Namen der britischen Regierung beauftragt er Sherlock, den Tod von Arthur Cadogan West zu untersuchen, der tot auf den Schienen der Londoner Untergrundbahn gefunden wurde. Bei der Leiche des jungen Mitarbeiters der Regierung, der die hoch geheimen Bruce-Partington-Pläne bewachen sollte, wird ein Teil der brisanten U-Boot-Zeichnungen gefunden. Die wichtigsten Skizzen fehlen jedoch. Diese soll Sherlock Holmes so schnell wie möglich wiederbeschaffen, um zu verhindern, dass eine andere Nation diese hochmoderne Waffe baut.

Alexander Holder - Bankier bei einer Privatbank - hat unter ungewöhnlichen Bedingungen 50.000 Pfund verliehen: Ein hoch angesehener, wohlhabender Klient hat ihm als Kaution das wertvolle Beryll-Diadem hinterlegt. Über Nacht kommen auf seinem privaten Anwesen mehrere Steine des Diadems abhanden. Den Verdächtigen, Holders Sohn, hält Holmes jedoch für unschuldig.

Sherlock Holmes erinnert sich an einen seiner ersten Fälle. Sein alter Studienkollege Musgrave, Sprössling einer alten englischen Familie, hat kein Glück mit seinem Personal. Der Butler Richard Brunton, hochintelligent und seit Jahren in Diensten der Familie, verhält sich plötzlich äußerst merkwürdig, stellt den Dienstmädchen nach, wühlt in Unterlagen und verschwindet plötzlich von einem Tag auf den anderen.

Eine Schulfreundin seiner Frau bittet Dr. Watson um Hilfe bei der Suche nach ihrem drogensüchtigen Ehemann. Watson staunt nicht schlecht, als er in der Opiumhöhle nicht auf den Gesuchten trifft, sondern auf den verkleideten Holmes. Denn auch Holmes ist einem Rätsel auf der Spur: Der angesehene Gentleman Neville St. Clair ist ebenfalls an diesem Ort spurlos verschwunden und der einzige Verdächtige ist ein Bettler mit grausam entstellter Lippe.

Auf dem Anwesen Yoxley Old Place ist ein rätselhafter Mord geschehen. Mr. Willoughby Smith, der Sekretär eines alten Geschichtsprofessors, wird erstochen aufgefunden. Interessant ist der Fund eines goldenen Klemmers in der Hand des Toten. Inspector Hopkins steht unter Druck und bittet Sherlock Holmes um seine Expertise. Die aus der Untersuchung der Sehhilfe hervorgehende extreme Kurzsichtigkeit des Täters bringt Holmes schließlich auf die richtige Spur, die in die Vergangenheit des Professors führt.

Der Hausarzt Dr. Trevelyan konsultiert Holmes und Dr. Watson auf Drängen seines Dauerpatienten Mr. Blessington, bei dem bereits zweimal eingebrochen wurde, ohne dass irgendetwas fehlt. Der Fall erfährt eine unerwartete Wendung, als Mr. Blessington erhängt in seiner Wohnung aufgefunden wird.