In einem Erdloch in der Nähe von Rose Hills, Kalifornien, erlangt eine rothaarige Frau im Leoparden-Bikini langsam ihr Bewusstsein wieder. Kurz darauf wird sie bei lebendigem Leib von Klapperschlangen getötet - und eine Kamera zeichnet alles auf! Special Agent Jeremiah Cotton wird mit seinen Kollegen ins HQ des G-Teams in New York City gerufen.

Nevada, Eldorado Canyon, Sommer 1934: Ein junger Cree-Indianer muss mitansehen, wie weiße Bauarbeiter seine ganze Familie und somit die letzten seines Stamms auslöschen. Auf der Flucht rettet er sich in eine Mine. Es dauert nicht lange, bis ihn der Hunger einholt. Aus lauter Verzweiflung ruft er die Geister seines Volks. Geister, die ihm helfen werden zu überleben und die Mörder seiner Familie grausam bestrafen.

St. Patricks Cathedral, New York City. Eine Frau huscht durch die neugotische Kathedrale. Zwischen den Informationsbroschüren versteckt sie heimlich ein Briefkuvert. Philippa Decker holt tief Luft. Es ist getan. Die letzte Stunde ihres Kollegen Jeremiah Cotton hat geschlagen... Eine Woche später. Irgendwo über dem Sumpfgebiet zwischen Mississippi und Louisiana. Cotton und Decker, Special Agents des G-Teams beim FBI, sitzen an Bord einer Con-Air-Maschine, gemeinsam mit einem der gefährlichsten Serienmörder der USA...

Silvester, New York City. Mitten in der Nacht wird Special Agent Philippa Decker ins Fairmont Hotel gerufen. Eine Frau aus dem Zeugenschutzprogramm und ein FBI-Agent, der sie beschützen sollte, wurden ermordet aufgefunden. Die Tote war eine wichtige Kronzeugin im laufenden Verfahren gegen einen international agierenden Waffenhändler.

Jubiläumsfolge mit doppelten Umfang! Das G-Team rechnet damit, dass in den USA ein islamistisch motivierter Terroranschlag mit Biowaffen kurz bevorsteht. Eine anonyme Mail führt nach Berlin. Mr High entscheidet, dass Sarah Hunter in ihrer Funktion als Biologin und Chemikerin sofort nach Deutschland aufbrechen soll, während Cotton und Decker in New York ermitteln. Schon bald wird klar, dass die Gefahr viel größer ist als angenommen.

Special Agent Jeremiah Cotton ist erst wenige Wochen im G-Team, als ihn Mr. High zu einem mehrwöchigen Fortbildungslehrgang beordert. Cotton ist alles andere als begeistert, denn die FBI-Akademie Quantico ist berühmt-berüchtigt für ihre harten Ausbildungsmethoden. Als New Agent in Training findet sich Cotton plötzlich ganz unten wieder, und auf Quereinsteiger wird erst recht verächtlich herabgeblickt.

In nur elf Tagen werden in verschiedenen Gegenden der USA drei Frauen ermordet. Alle Opfer tragen die gleichen Initialen: Kathleen Ivers, Kelly Irving, Kate Innes. Purer Zufall? Oder ist hier ein Serienkiller am Werk? Special Agents Jeremiah Cotton und Philippa Decker vom G-Team des FBI entdecken schnell eine weitere Gemeinsamkeit: Alle Opfer lebten in Orten, die mit dem Buchstaben "O" beginnen. Wen wird es als nächstes treffen?

Strasburg, Virginia: Nach einem Raubüberfall stoppt die State Police einen Kleintransporter. Auf der Ladefläche entdecken die Cops hochmoderne Waffen. Waffen, die es eigentlich nicht geben dürfte, denn sie stammen aus den Beständen des US-Heimatschutzministeriums und sollten längst vernichtet worden sein. Cotton und Decker vom G-Team nehmen die Ermittlungen auf und stoßen innerhalb des Department of Homeland Security in ein Wespennest. Philippa Decker gerät dabei in tödliche Gefahr.

Vier mysteriöse Fälle von Massenmord. Die Opfer: eine gutbürgerliche Familie, eine Hochzeitsgesellschaft, eine Schulklasse...

Cotton läuft die Zeit davon. Philippa Decker wurde zum Tode verurteilt. Noch sieben Tage bis zur Giftspritze. Cotton ist der einzige, der noch versucht, die Unschuld seiner Ex-Partnerin zu beweisen. Das FBI hat Philippa längst fallen gelassen. Als alle Hoffnung umsonst scheint, stößt Cotton endlich auf eine Spur - die ihn bis nach Moskau führt. Wird er dort tatsächlich Beweise für Philippas Unschuld finden? Oder ist er in eine tödliche Falle getappt?

Ein hochrangiger Mafia-Boss wird hingerichtet - und mit ihm seine gesamte Familie. Dabei stand der Mann im Zeugenschutzprogramm des FBI. Als innerhalb kürzester Zeit weitere Menschen getötet werden, ruft das das G-Team auf den Plan. Denn die Toten alle haben eines gemeinsam: Ihnen wurde mithilfe des Zeugenschutzprogramms eine neue Identität verschafft. Zudem scheint der Killer immer derselbe zu sein: Er hinterlässt an jedem Tatort die Tarot-Karte "Der Gehängte".

Heiligabend, New York City. Mitten im morgendlichen Berufsverkehr irrt ein etwa fünfjähriges Mädchen auf den Straßen herum. Bevor es von einem unachtsamen Autofahrer überrollt wird, holt Special Agent Jeremiah Cotton es von der Straße. Die kleine Dorothy ist auf dem Weg zu Macy's, dem großen Kaufhaus im Herzen von New York. Dort will sie den Weihnachtsmann bitten, ihre herzkranke Mutter zu retten. Vor dem Kaufhaus tauchen plötzlich zwei Männer auf und versuchen das Kind zu entführen.

"COTTON RELOADED: NEMESIS" - Der Beginn einer neuen Ära! Das G-Team droht zu zerbrechen: Mr. High wurde suspendiert, Philippa Decker sitzt in der Todeszelle, und im Verborgenen lauert ein mächtiger Feind. Um zu überleben und sein Team zu retten, muss Cotton jede Regel brechen. Aber welchen Preis wird er dafür zahlen? Mit Sirenen und Blaulicht wird Agent Dillagio abtransportiert. Ein Kopfschuss - kann er das überleben? Oder wird er ein weiteres Opfer des Kriegs gegen die Hand Gottes und des Rachefeldzugs von Dale Bancroft?

Das G-Team droht zu zerbrechen: Mr. High wurde suspendiert, Philippa Decker sitzt in der Todeszelle, und im Verborgenen lauert ein mächtiger Feind. Um zu überleben und sein Team zu retten, muss Cotton jede Regel brechen. Aber welchen Preis wird er dafür zahlen? Cotton wird von seinem eigenen Team gejagt! Agent Dillagio muss sich dafür verantworten, dass seine Zielobjekte entwischen konnten. Cottons Ziehmutter Sarah Granger bietet den fliehenden Agents Unterschlupf.

Alles ist verloren. Philippa Decker wurde das tödliche Gift injiziert. Doch Cotton stiehlt ihren leblosen Körper und verhindert eine unehrenhafte Beerdigung. Oder hat er einen ganz anderen Plan? Was er auch tut: Ab jetzt ist Cotton ein gesuchter Verbrecher - und seine Jäger kennen ihn nur zu gut. Eine wilde Flucht quer durch New York ist erst der Anfang!