Lorsque le divisionnaire Buron décide de faire briller les statistiques du 36, il regroupe dans une brigade dont il confie le commandement à la commissaire Anne Capestan, reine notoire de la bavure, tout ce que la police judiciaire compte d'alcoolos, d'homos, de porte-poisse, d'écrivains, de crétins... Pour élucider des affaires classées. Mais voilà, Capestan aime enquêter, travailler en équipe et, surtout, contrarier sa hiérarchie.

Ça bouge au 36 quai des Orfèvres. De nouvelles recrues rejoignent les rangs de la brigade maudite du commissaire Anne Capestan, dont Saint-Lô, sorti de l'hôpital psychiatrique dans la peau de d'Artagnan et Ratafia, rat policier. Sale affaire pour l'équipe de bras cassés : trois assassinats éparpillés sur le territoire. Un point commun : le tueur a prévenu ses victimes. Cerise sur le gâteau : l'ex beau-père de Capestan est l'une d'elles.

Silence, on tue ! C'est sur un plateau de cinéma que la plus sympathique bande de loosers du 36 Quai des Orfèvres fait son come-back, avec toujours à sa tête la célèbre commissaire Anne Capestan, obligée d'interrompre son congé parental pour sauver une ex-collègue. La Capitaine Eva Rosière, qui se consacre désormais à sa carrière de scénariste, est accusée du meurtre d'un réalisateur, retrouvé un couteau entre les deux omoplates, défoncé à la kétamine ! Eva avait, il est vrai, juré de le tuer... Le Cluedo peut commencer.

Depuis leur commissariat oublié, Anne Capestan et sa drôle de brigade suivent avec attention le phénomène des « piqûres en soirée » qui se propage sur tout le territoire. Jusqu’à ce que trois femmes s’effondrent, empoisonnées, devant les Galeries Lafayette... Un indice rappelle une affaire des années 1990, celle d’un serial killer qui vient d'être libéré... Bonne nouvelle : le nouveau directeur de la judiciaire leur confie l’affaire. Mauvaise nouvelle : s’ils la résolvent, ils devront renoncer à leur cocon de la rue des Innocents pour rejoindre le Bastion, siège de la PJ parisienne.