1954 untersucht der US-Marshall Edward Daniels mit seinem Partner Chuck Aule das rätselhafte Verschwinden einer Patientin aus dem auf der Insel Shutter Island untergebrachten Spezialgefängnis für geistesgestörte Schwerverbrecher. Die Patientin, eine mehrfache Kindesmörderin namens Rachel Solando, hatte es geschafft, ohne Spuren zu hinterlassen aus ihrer verschlossenen Zelle zu entkommen.

Edward Daniels hat außerdem ein privates Interesse an dem Auftrag: Er vermutet den Mörder seiner Frau Dolores, Andrew Laeddis, auf Shutter Island. Vom ersten Moment an haben die beiden Marshalls das Gefühl, dass die Gefängnisleitung etwas zu verbergen hat. Der Verdacht, dass verbotene Experimente an den geisteskranken Kriminellen durchgeführt werden, verdichtet sich.

Nachdem Daniels aus einer verschlüsselten Botschaft der verschwundenen Rachel Solando den Hinweis entnehmen konnte, dass ein nichtregistrierter Insasse existiert, wird seine Suche nach Laeddis zu Besessenheit. Während eines Hurrikans, der die Insel von der Außenwelt abschneidet, dringt er mit seinem Partner in den abgetrennten Block C ein, in dem die gefährlichsten Verbrecher untergebracht sind.

Hier finden sich erste Anhaltspunkte für die Anwesenheit Laeddis'. Die Ereignisse spitzen sich dramatisch zu, als sein Partner Chuck Aule spurlos verschwindet. Daniels entkommt im letzten Augenblick den Wachmannschaften, schafft es aber nicht, die Insel zu verlassen. Schließlich dringt er in den Leuchtturm ein, in dem er den Schauplatz der medizinischen Experimente und seinen gefangenen Partner Chuck vermutet.