Auf dem Anwesen Yoxley Old Place ist ein rätselhafter Mord geschehen. Mr. Willoughby Smith, der Sekretär eines alten Geschichtsprofessors, wird erstochen aufgefunden. Interessant ist der Fund eines goldenen Klemmers in der Hand des Toten. Inspector Hopkins steht unter Druck und bittet Sherlock Holmes um seine Expertise. Die aus der Untersuchung der Sehhilfe hervorgehende extreme Kurzsichtigkeit des Täters bringt Holmes schließlich auf die richtige Spur, die in die Vergangenheit des Professors führt.

Professor James Moriarty, Mathematiker und genialer Kopf eines Verbrechersyndikats, scheint der erste Gegner zu sein, der Sherlock Holmes ebenbürtig ist. Nachdem es Holmes gelungen ist, einige seiner Komplizen zu überführen, schwört Moriarty Rache. Der Meisterdetektiv flieht mit Dr. Watson quer durch Europa in die Schweiz. An den Reichenbachfällen, einer wildromantischen Szenerie, kommt es zu einem finalen Zweikampf auf Leben und Tod.

Im dünn besiedelten Dartmoor verschwindet "Silberstrahl", das schnellste Rennpferd Englands. Kurz darauf wird der Pferdetrainer John Straker in einer abgelegenen Senke ermordet aufgefunden. Nirgendwo finden sich Spuren - außer den Hufabdrücken eines Pferdes. Sherlock Holmes und Dr. Watson treffen bei ihren Ermittlungen auf Silas Brown, den Widersacher Strakers. Ist er Pferdeentführer und Mörder in einer Person?

Kurz vor ihrer Hochzeit kommt Julia Stoner auf mysteriöse Weise im Haus ihres Stiefvaters Roylott um. Als ihre Schwester Helen heiraten will, wird sie in demselben Zimmer einquartiert. Plötzlich hört sie merkwürdige Geräusche. Sherlock Holmes geht den unheimlichen Vorgängen auf den Grund.

Die junge Lady Eva Brackwell bittet Sherlock Holmes, einen kompromittierenden Brief wiederzubeschaffen, der ihre bevorstehende Heirat vereiteln würde. Das Schriftstück befindet sich im Besitz des skrupellosen Meistererpressers Charles Augustus Milverton. Um der jungen Lady zu helfen, gibt Sherlock Holmes sogar seine sonstige Reserviertheit der Damenwelt gegenüber auf.

Der Hausarzt Dr. Trevelyan konsultiert Holmes und Dr. Watson auf Drängen seines Dauerpatienten Mr. Blessington, bei dem bereits zweimal eingebrochen wurde, ohne dass irgendetwas fehlt. Der Fall erfährt eine unerwartete Wendung, als Mr. Blessington erhängt in seiner Wohnung aufgefunden wird.

Was ist los im Rennstall Shoscombe Old Place? Der Pferdetrainer John Mason wendet sich an Sherlock Holmes. Seit klar ist, dass vom Gewinn des kommenden Rennens seine gesamte Existenz abhängt, scheint sein Arbeitgeber Sir Robert Norbert den Verstand verloren zu haben. Das sonst so innige Verhältnis zu seiner Schwester hat sich schlagartig abgekühlt und er schleicht sich Nacht für Nacht zur gruseligen Gruft der nahegelegenen alten Kapelle. Als Mason dem Detektiv dann noch das Stück eines verkohlten menschlichen Knochens zeigt, welches er im Ofen der Kapelle gefunden hat, ist Holmes' Interesse an dem Fall vollends geweckt.

Violet de Merville, ein junges Mädchen aus bestem Hause, ist fest entschlossen, Baron Adelbert Gruner zu heiraten. Dieser hat jedoch mehrere Menschen auf dem Gewissen, unter anderem seine erste Frau. Im Auftrag eines Klienten, der anonym bleiben möchte, soll Sherlock Holmes die Hochzeit mit dem Baron verhindern. Mit Unterstützung von Gruners ehemaliger Geliebten Kitty Winter versucht Holmes Violet davon zu überzeugen, dass die Beziehung eine Gefahr birgt. Doch Holmes steht ein nahezu ebenbürtiger Gegner gegenüber, der sogar vor einem Mordanschlag auf offener Straße nicht zurückschreckt.

Sherlock Holmes stirbt fast vor Langeweile. Da kommt ihm der Besuch seines Bruders Mycroft gerade recht. Im Namen der britischen Regierung beauftragt er Sherlock, den Tod von Arthur Cadogan West zu untersuchen, der tot auf den Schienen der Londoner Untergrundbahn gefunden wurde. Bei der Leiche des jungen Mitarbeiters der Regierung, der die hoch geheimen Bruce-Partington-Pläne bewachen sollte, wird ein Teil der brisanten U-Boot-Zeichnungen gefunden. Die wichtigsten Skizzen fehlen jedoch. Diese soll Sherlock Holmes so schnell wie möglich wiederbeschaffen, um zu verhindern, dass eine andere Nation diese hochmoderne Waffe baut.

Sir Charles Baskerville, ein reicher und mächtiger Adliger aus der Grafschaft Devonshire, ist unter mysteriösen Umständen ums Leben gekommen. Offenbar hat ihn der schwarze Geisterhund geholt, der nach einer alten Legende die Familie heimsucht. James Mortimer wendet sich an Sherlock Holmes, um den Tod von Charles Baskerville zu untersuchen. Holmes soll den Erben Henry Baskerville beschützen, da Mortimer befürchtet, dieser fiele dem bösen Fluch ebenfalls zum Opfer.

Auf der Thor-Brücke, unweit des Anwesens der wohlhabenden Familie Gibson, wird eines Morgens die Leiche von Maria Gibson gefunden. Sie starb an einem Kopfschuss. Für die Polizei ist die Gouvernante Grace Dunbar die Täterin. Tatsächlich ist die Beweislast erdrückend: Nicht nur wurde bei ihr die passende Pistole gefunden, auch waren die beiden Frauen zum Tatzeitpunkt auf der Brücke verabredet. Als der Witwer Neil Gibson nun Sherlock Holmes darum bittet, Grace Dunbars Unschuld zu beweisen, scheint auch noch das Motiv klar: Der Goldmagnat hatte ein Verhältnis mit dem Kindermädchen.

Das Kindermädchen Violet Hunter tritt ihre neue Stelle nur zögerlich an: Zwar ist das Gehalt verlockend hoch, doch der Hausherr möchte, dass sie sich die Haare abschneidet und ein bestimmtes blaues Kleid anzieht. Zwei Wochen darauf bittet sie Holmes und Watson um Hilfe, die sich unverzüglich auf den Weg machen, um das schreckliche Geheimnis der Familie Rucastle aufzudecken.

Eine Schulfreundin seiner Frau bittet Dr. Watson um Hilfe bei der Suche nach ihrem drogensüchtigen Ehemann. Watson staunt nicht schlecht, als er in der Opiumhöhle nicht auf den Gesuchten trifft, sondern auf den verkleideten Holmes. Denn auch Holmes ist einem Rätsel auf der Spur: Der angesehene Gentleman Neville St. Clair ist ebenfalls an diesem Ort spurlos verschwunden und der einzige Verdächtige ist ein Bettler mit grausam entstellter Lippe.

Der Portier des Langham Hotels findet nach einem Überfall eine Weihnachtsgans und einen alten Filzhut. Er zieht Sherlock Holmes zu Rate. Während der Detektiv versucht, den Besitzer des Hutes ausfindig zu machen, findet man im Hals der Gans einen Edelstein, den berühmten blauen Karfunkel.

Wer ist eigentlich Sherlock Holmes und wie ist er entstanden? Was ist das Besondere an seiner deduktiven Methode? Und warum ließ sein Schöpfer, Arthur Conan Doyle, Sherlock Holmes sterben, um ihn Jahre später wieder auferstehen zu lassen? Anhand von zahlreichen bekannten Kanon-Erzählungen entsteht ein Biopic-Hörspiel, das auf all diese Fragen eine Antwort weiß und die Karriere von Sherlock Holmes auf spannende Weise nachzeichnet.